J. Geo. Chem. Soc., 2021, Vol. 1, Issue: 1, pp. 32 - 35

2-(1-ადამანტილმეთილ) ბენზიმიდაზოლის ზოგიერთი წარმოებულის სინთეზი და შესწავლა

ა. ვანიშვილი*, დ. ზურაბიშვილი, შ. სამსონია

ივანე ჯავახიშვილის სახელობის თბილისის სახელმწიფო უნივერსიტეტი

alexsandre.vanishvili@gmail.com

Abstract.

მავნე მიკროორგანიზმების მიერ რეზისტენტობის უნარი სამკურნალო საშუალებების მიმართ ერთ-ერთ აქტუალური პრობლემას წარმოადგენს თანამედროვე მედიცინისთვის. მსოფლიოს ჯანდაცვის ორგანიზაციის მიხედვით ეს პრობლემა ჯერ კიდევ რჩება ერთ-ერთ გლობალურ გამოწვევად. ბევრი ანტივირუსული საშუალება აღარ არის ისეთი ეფექტური, როგორიც ადრე იყო. ანტიმიკრობული რეზისტენტობის დროს ბაქტერია, ვირუსი და სხვა პათოგენის სტრუქტურა იცვლება იმგვარად, რომ ისინი აღარ რეაგირებენ სამკურნალო საშუალებებზე და რთული ხდება არსებული საშუალებებით მკურნალობა. ეს კი იწვევს დაავადების რისკის გავრცელებას. აქედან გამომდინარე, მნიშვნელოვანი გახდა ისეთი ნივთიერებების სინთეზი, რომლებიც უფრო მაღალი აქტიურობით უნდა გამოირჩეოდნენ. კვლევის მიზანს წარმოადგენს ბენზიმიდაზოლის და ადამანტანის ბირთვების შემცველი ორგანული ნივთიერებების სინთეზი, რომელთა სტრუქტურული თავისებურებიდან გამომდინარე, მაღალი ფარმაკოლოგიური მოქმედებით უნდა ხასიათებოდნენ. კვლევის პროცესში მოხდა ბენზიმიდაზოლის ზოგიერთი წარმოებულის სინთეზი და მათი შესწავლა.

Keywords: ადამანტანი, ბენზიმიდაზოლი, ჰეტეროციკლები, კიბოს საწინაღმდეგო საშუალებები, ანტიპარაზიტული საშუალებები

 

შესავალი

მეოცე საუკუნის 60–იანი წლებიდან ადამანტანის ნაერთების აღმოჩენამ, რომლებიც ხასიათდებოდნენ ანტივირუსული და პარკინსონის საწინააღმდეგო მოქმედებით, მეცნიერთა დიდი ინტერესი გამოიწვია. ამ აღმოჩენამ საფუძველი ჩაუყარა ადამანტანის ნაერთების სინთეზს, ადამანტანის ნაწარმების დამკვიდრებას სამედიცინო ქიმიაში და მათი ბიოლოგიური აქტიურობების შესწავლას [1].

ადამანტანის წარმოებულები გამოირჩევიან ბიოლოგიური აქტიურობის ფართო სპექტრით. მათ ბაზაზე დამზადებულია პრეპარატები, რომლებსაც ახასიათებთ ანტივირუსული (მათ შორის გრიპის A, ჰერპესის, C-ჰეპატიტის, მალარიის საწინააღმდეგო), იმუნოტროპული, ფსიქოტროპული, კიბოს საწინააღმდეგო და სხვა აქტიურობა) [2].

ბენზიმიდაზოლები ხასიათდებიან ბიოლოგიური აქტიურობის ფართო სპექტრით. ბენზიმიდაზოლის სტრუქტურის, როგორც ქიმიოთერაპიული საშუალების, მიმართ ინტერესი დაიწყო 1950-იანი წლებიდან, როცა აღმოაჩინეს, რომ 5,6-დიმეთილ-1-(α-D-რიბოფურანოზილ)-ბენზიმიდაზოლი არის ვიტამინი B12-ის შემადგენელი სტრუქტურული ერთეული [3]. ბენზიმიდაზოლის ბაზაზე შექმნილია პრეპარატები, რომლებიც ფართოდ გამოიყენება მედიცინაში, ვეტერინარიაში, სოფლის მეურნეობაში და სხვ.[4]

ადამანტან შემცველი ბენზიმიდაზოლის მიღება პირველად განხორციელებული იქნა 1969 წელს სასაკისა და თანაავტორების მიერ [5]. 2-(1-ადამანტილ)ბენზიმიდაზოლი მიიღება ადამანტანკარბონმჟავას ქლორანჰიდრიდის ურთიერთქმედებით ორთო-ფენილენდიამინთან, აბს. ეთერის არეში, ტრიეთილამინის თანაობისას, მიღებული N-(1-ადამანტილ–კარბონილ)-ო-ფენილენდიამინის ციკლიზაციით (პოლიფოსფორმჟავას ეთერის თანაობისას) ქლოროფორმის არეში.

მნიშვნელოვანი კვლევებია ჩატარებული ქართველი მეცნიერების მიერ ადამანტან- შემცველი ბენზიმიდაზოლების კვლევის სფეროში დ. ზურაბიშვილის და შ. სამსონიას ხელმძღვანელობით [6-7].

 

შედეგები და მათი განსჯა

კვლევის პერიოდში დასინთეზებულ იქნა შემდეგი ნივთიერებები (სქემა 1):

• 1-ადამანტანძმარმჟავა.
• 2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-ბენზოფენონი
• მეთილ-2–(1-ადამანტილმეთილ)–1H–ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოქსილატი
• 2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოჰიდრაზიდი
• N`-2-ჰიდროქსი-5-ბრომბენზილიდენ-2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5-კარბოჰიდრაზიდი
• N`-2-ჰიდროქსი-3,5-დიბრომბენზილიდენ-2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5-კარბოჰიდრაზიდი

 

1-ადამანტანძმარმჟავას სინთეზი.

1-ადამანტანძმარჟავა(2) მიღებული იქნა 1-ჰიდროქსიადამანტანიდან(1), მისი კარბოქსი მეთილირებით. რეაქცია ჩატარებული იქნა კონც. გოგირდმჟავისა და 1,1-დიქლორეთილენის გამოყენებით 0-10 °C ტემპერატურაზე 7 საათის განმავლობაში. მიღებულ იქნა 1-ადამანტანძმარმჟავა,რომელიც გამოყენებულ იქნა შემდგომი რეაქციებისთვის.

 

2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-ბენზოფენონის სინთეზი.

სინთეზი მოიცავს სამ სტადიას. 1-ადამატანძმარმჟავის ქლორანჰიდრიდის მიიღება მჟავის დუღებით თიონილქლორიდში (SOCl₂) და შემდგომი გახსნით აბს. აცეტონში. ამინო-ამიდი (4) მისაღებად 3,4-დიამინობენზოფენონის (3) ურთიერთქმედებით ადამანტანძმარმჟავას ქლორანჰიდრიდთან, აცეტონის არეში ტრიეთილამინისთანაობისას. მესამე ეტაპზე ამინო-ამიდის ციკლიზაციის პროდუქტი (5) მიიღება PPSE თანაობისას 160-170 °C-ზე 10 საათის განმავლობაში.

 

მეთილ-2–(1-ადამანტილმეთილ)–1H–ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოქსილატის სინთეზი.

ჩატარებული იქნა რეაქცია 1-ადამანტანძმარმჟავას (2) ურთიერთქმედებით 3,4-დიამინობენზოის მჟავას მეთილის ესტერთან (6) PPSE თანაობისას 140-160 °C ტემპერატურაზე 10 საათის განმავლობაში, რომლის შედეგადაც მიღებულ იქნა მეთილ-2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოქსილატი (7).

 

სქემა 1. 2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოჰიდრაზიდი და მისი კონდენსაციის პროდუქტები

მეთილ-2–(1-ადამანტილმეთილ)–1H–ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოქსილატის ჰიდრაზინოლიზით დიეთილენგლიკოლში 100 °C ტემპერატურაზე მიღებულ იქნა კარბო ჰიდრაზიდი (8) მაღალი გამოსავლიანობით. კარბოჰიდრაზიდის ურთიერთქმედებით 5-ბრომსალიცილის ალდეჰიდთან (9) და 3,5-დიბრომსალიცილის ალდეჰიდთან (9.1) აბს. ეთანოლის არეში 78 °C-ზე 2-4 საათის განმავლობაში მიღებულ იქნა შესაბამისი შიფის ფუძეები (10, 11).

მიღებული ნაერთების იწ და ბმრ სპექტრების მონაცემები მოცემულია ექსპერიმენტულ ნაწილში.

 

ექსპერიმენტული ნაწილი

ინფრაწითელი სპექტრები გადაღებულია ხელსაწყოზე Varian 660 FT- IR სპექტროფოტომეტრზე, KBr-ში. ბმრ სპექტრები გადაღებულ იქნა ხელსაწყოზე Bruker 400. ინდივიდუალობა დადგენილია თხელფენოვანი ქრომატოგრაფიით ფირფიტაზე Silicagelon TLC Al-foils. ლღობის ტემპერატურა განსაზღვრულია ხელსაწყოზე Boetius, ვიზუალური მოწყობილობით PHMKO5.

 

1-ადამანტანძმარმჟავას სინთეზი.

იღებენ სამყელა კოლბას, რომელიც შედგება უკუმაცივრის, მექანიკური სარეველის და საწვეთი ძაბრისგან და მასში ათავსებენ 150 მლ (2.8 მოლი) კონც.H₂SO₄ .შემდეგ, ყინულით გაცივების პირობებში ემატება ადამანტან-1-ოლი ისეთი სიჩქარით, რომ ტემპერატურა არ ავიდეს 10°C-ზე მაღლა. ადამანტან-1-ოლის დამატება გრძელდება 1 საათის განმავლობაში. ამის შემდეგ ყინულით გაცივების პირობებში ემატება 40 მლ (0,5 მოლი) 1,1-დიქლორეთილენი საწვეთი ძაბრით 1 საათის განმავლობაში 0-10° C ინტერვალში. სარეაქციო სისტემა იშლება ყინულებით. მიღებულ ნალექს ემატება 5% NaOH-ის ხსნარი, pH 8-9-მდე. მჟავა გადადის ხსნადი მარილის ფორმაში, რომელიც იფილტრება. ხოლო გაუხსნელი ნაწილი რჩება ძაბრზე. მიღებულ ფილტრატს ემატება 20 % გოგირდმჟავა მჟავის დასალექად. მიღებული ნალექს რეცხავენ წლით ნეიტრალურ რეაქციამდე და აშრობენ. .მიღებული მჟავა გადაკრისტალდება ჰექსანით. მიღებული პროდუქტი მასაარის 13.86 გ (38%). გადაკრისტალებული ნალექის T_ლღ=137-138 °С.

2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-ბენზოფენონის მიღება.

ერთყელა კოლბაში ათავსებენ 1 გ (5 მმოლი) ადამანტან-ძმარმჟავას და 3 მლ SOCl₂. კოლბას აცხელებენ წყლის აბაზანაზე 1 სთ 50 °C ტემპერატურაზე. ჭარბი SOCl₂ შორდება სარეაქციო სისტემას აბსოლუტური ბენზოლით. მიღებული ქლორანჰიდრიდი იხსნება 30 მლ აცეტონში.

სამყელა კოლბაში, რომელიც აღჭურვილია უკუმაცივრით და მექანიკური სარეველით, ათავსებენ 1.10612 გ (5 მმოლი) 3,4-დიამინობენზოფენონს, რომელსაც უმატებენ 20 მლ მშრალ აცეტონს. ამის შემდეგ, სარეაქციო სისტემას უმატებენ 0.7 მლ TEA (ტრიეთილამინს). სარეაქციო ნარევს, ყინულით გაცივებისას, საწვეთი ძაბრიდან, მუდმივი მორევის პირობებში, 2 საათის განმავლობაში უმატებენ წვეთ-წვეთად 30 მლ მშრალ აცეტონში გახსნილ ქლორანჰიდრიდს, ამის შემდეგ, სარეაქციო სისტემას აცხელებენ 75 °C ტემპერატურაზე 3 საათის განმავლობაში. სარეაქციო ნარევს შლიან ყინულზე დასხმით. გამოყოფილი ნალექი ფილტრავენ შოტის ძაბრზე, რეცხავენ ნეიტრალურ რეაქციამდე და აშრობნ ჰაერზე. ღებულობენ 1.463 გ (75.31 %) ყვითელი ფერის ნალექს, T_ლღ. = 173-175 °C.

50 მლ-იან ორყელა მრგვალძირა კოლბაში, რომელიც აღჭურვილია მექანიკური სარეველით და თერმომეტრით ათავსებენ 0.3872 გ (1 მმოლი) N-(2-ამინო-4-ბენზოილფენილ) ადამანტილმეთილ-1-კარბოქსიამიდს და უმატებენ 4 მლ PPSE. აცხელებენ 160° - 170° C 10 საათის განმავლობაში. მიღებულ ნარევს შლიან ყინულის ნატეხებზე, უმატებენ NaOH-ის 10 % ხსნარს (pH 8-მდე). გამოყოფილი ნალექს ფილტრავენ შოტის ძაბრზე, რეცხავენ წყლით ნეიტრალურ რეაქციამდე და აშრებობენ. მიღება 0.357 გ (96%) T_ლღ  208-210 (ეთანოლ/წყალი). Rf = 0.58 (ეთილაცეტატი:ჰექსანი = 2:1). იწ სპექტრი, სმ^–1 (KBr): 3160 (N-H), 2901,2846 (C-H Ad), 1658.6 (C=O Ar კეტონური), 1619.9(C=N).

 

მეთილ-2–(1-ადამანტილმეთილ)–1H–ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოქსილატის მიღება

50 მლ-იან მრგვალძირა კოლბაში, რომელიც აღჭურვილია მექანიკური სარეველათი და თერმომეტრით, ათავსებენ 0.85 გ (5 მმოლი) მეთილ-3,4-დიამინობენზოატს და 1 გ (5 მმოლი) ადამანტანძმარჟავას. შემდეგ უმატებენ 6 მლ PPSE. სარეაქციო ნარევს აცხელებენ ვუდის აბაზანით, 10 საათის განმავლობაში 140-160°C გრადუსის ფარგლებში. შლიან ყინულიან წყალში და ატუტიანებენ 10 % NaOH-თ pH 8-მდე. გამოყოფილ ნალექს ფილტრავენ შოტის ძაბრზე, რეცხავენ წყლით ნეიტრალურ არემდე და აშრობენ ვაკუუმში. იღებენ 1.53 გ (93%) თეთრი ფერის ნივთიერებას T_ლღ. 121-123° C. იწ სპექტრი, ν, სმ^–1 (KBr): 3567.6 (N-H), 3099.9 (C-H Ar), 2900, 2845 (C-H Ad), 1730 (C=O), 1624 (C=N).

 

2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოჰიდრაზიდის მიღება

100 მლ-იან ორყელა კოლბაში, რომელიც აღჭურვილია მექანიკური სარეველით და თერმომეტრით, ათავსებენ 0.5 გ(1.5 მმოლი) მეთილ-2–(1-ადამანტილმეთილ)–1H–ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოქსილატს, 5 მლ ჰიდრაზინჰიდრატს(70%) და 5 მლ დიეთილენგლიკოლს. გაცხელებას და მორევას აგრძელებენ 9 სთ-ის განმავლობაში 100-110°C-ზე. სარეაქციო ნარევს შლიან ყინულიან წყალში. გამოყოფილი ნალექი იფილტრება შოტის ძაბრზე ვაკუუმის საშუალებით. ირეცხება წყლით ნეიტრალურ არემდე და აშრობენ შემცირებული წნევის ქვეშ.. მიიღება 0,405 გ (81 %) მყარი პროდუქტი ლღ.ტ. 263-265° C. იწ სპექტრი, ν, სმ–1 (KBr): 3445,5, 3319 (NH2), 3300-3200(NH), 2897, 2844(C-H,Ad),1614(NHCO). ბმრვსპექტრი: 12.34 (1H,s,NH), 12.29(1H,s,NH); 9.66(1H,s,NHCO), 9.64(1H,s,NHCO); 8.03(1H,s,Ar), 7.9(1H,,Ar), 7.67მ7.61 (2H,m,Ar), 7.54 (1H,d,j=8), 7.43(1H,d,j=8); 4.5(4H,s,2CH2); 2.56(4H,s,NH2), 1.91(6H,s,Ad),1.72-1.6(7H,m,Ad),1.6 – 1.45(17 H, m, Ad).

 

N`-2-ჰიდროქსი-5-ბრომბენზილიდენ-2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5-კარბოჰიდრაზიდი

ერლენმეიერის კოლბაში ათავსებენ 0.101 გ (0.5 მმოლი) 5-ბრომ სალიცილის ალდეჰიდს,0.162 გ (0.5 მმოლი) 2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)- კარბოჰიდრაზიდს და 30 მლ აბს.ეთანოლს. მორევის პირობებში ნარევს აცხელებენ (78 °C) 2 საათის განმავლობაში. რეაქციის მიმდინარეობისას გამოიყოფა ყვითელი ფერის ნალექი, რომელიც არ იხსნება ეთილის სპირტში. მიღებული ნალექს ფილტრენ შოტის ძაბრზე, რეცხავენ ჰექსანით და აშრობენ ვაკუუმზე. მიიღება 0,029 გ (43.87%) ნალექი. T_ლღ 205-207° С. R_f  0.52 (CCl₄/აცეტონი,1/1). იწ სპექტრი, ν, სმ^-1 (KBr): 3447.6 (O-H), 3328.3 , 3204.9 (N-H), 3077.5 (C-H Ar), 2905.4, 2843,9 (C-H Ad),1625 (C=N), 1620 (NHCO), 735,4 (C-Br). ¹H-ბმრ: 12.45, 12.41 (1H, s, OH);12.15 (1H, s ,NH), 11.49 (1H, s, NHCO),8,61 (1H,s,CH=N), 8.3-8(1H, m, Ar) ,7.85 7.7 (2H, m, Ar), 7.69, 7.5(1H, m, Ar), 7.42(1H,dd,j=2.56,k=8.8), 6.91(1H,d,j=8.68); 2.6(2H,s,CH2), 1.93(3H,s,Ad) 1.7-1.6 (3H,m,Ad), 1.6-1.52(9H, m, Ad).

 

N`-2-ჰიდროქსი-3,5-დიბრომბენზილიდენ-2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5-კარბოჰიდრაზიდი.
ერლენმეიერის კოლბაში ათავსებენ 0.140 გ (0.5 მმოლი) 3,5-დიბრომსალიცილის ალდეჰიდს, 0.162 გ (0.5 მმოლი) 2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოჰიდრაზიდს და 30 მლ აბს. ეთანოლს. ნარევს აცხელებენ 78 °C-ზე. 4 საათის განმავლობაში მუდმივი მორევის პირობებში. მიღებულ პროდუქტს ფილტრავენ შოტის ძაბრზე. პროდუქტი იხსნება სპირტში ამიტომაც სარეაქციო სისტემა კონცენტრირდება. მიიღება 0.120 გ პროდუქტი (40.95 %). T_ლღ. 235-237 °С. R_f = 0.52 (CCl₄/აცეტონი,1/1).იწ სპექტრი, ν, სმ^-1 (KBr): 3204 (O-H), 3068 (C-H Ar), 2930 ( CH2), 2967, 2896.9, 2842.2 (C-H Ad), 1664 (CH=N), 1650 (NHCO), 731, 689 (C-Br).

 

დასკვნა:

• სინთეზირებულ იქნა ადამანტან-1-ძმარმჟავა ადამანტანოლიდან მისი ჰიდროქსი-მეთილირებით კონც. გოგირდმჟავას და 1,1-დიქლოეთილენის საშუალებით.
• სინთეზირებულ იქნა მეთილ-2–(1-ადამანტილმეთილ)–1H–ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოქსილატი საწყისი 3,4-დიამინობენზოის მჟავას მეთილის ესტერის და ადამანტან-1-ძმარმჟავის ურთიერთქმედებით კატალიზატორისთანაობისას.
• მიღებული მეთილ-2–(1-ადამანტილმეთილ)–1H–ბენზიმიდაზოლ-5(6)- კარბოქსილატის ჰიდრაზინოლიზით მიღებულ იქნა 2-(1-ადამანტილმეთილ)-1H-ბენზიმიდაზოლ-5(6)-კარბოჰიდრაზიდი.
• ჩატარდა მიღებული კარბოჰიდრაზიდის რეაქციები ალდეჰიდებთან
• ჩატარებული იქნა მიღებული ნივთიერებების ბიოლოგიური აქტიურობის შემოწმება თეორიული გზით, ონლაინ პროგრამის (PASS) საშუალებით, შედეგებმა დაგვანახა, რომ კარბოჰიდრაზიდის ურთიერთქმედების პროდუქტებმა ალდეჰიდებთან გამოავლინეს მაღალი ანტივირუსული აქტიურობა პიკორნა ვირუსის (Picornavirus) მიმართ (Pa = 0.675) წარმოადგენენ HMGCS2 გენის მოქმედების პრომოტორს (Pa=0.750). თვით კარბოჰიდრაზიდმა კი მაღალი აქტიურობა გამოავლინა, როგორც ინჰიბიტორმა ეთანოლ ამინის ოქსიდაზისთვის (Pa = 0.844) და ბეტა-ლიზინ 5,6-ამინომუტაზისთვის (Pa = 0.839).

 

ლიტერატურა

1. L. Davies, R. R.Grunnert, R. F.Haff, J. W.McGahen, E. M.Neumeyer, M.Paulshock, J.C.Watts, T.R.Wood, E.C.Hermann, C.E.Hoffmann. “Antiviralactivityof 1-adamantamine (amantadine)’’. Science 1964, vol. 144, 862-863.
2. Wanka, Kh.Iqbal, P. Schreiner. “TheLipophilic Bullet Hitsthe Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives”. ChemRev. 2013, vol. 113, no 5, 3516–3604
3. A. Barker, R.D. Smyth, H. Weissbach, J.I. Toohey, J.N. Ladd, B.E. Volcani. “Isolationand Properties of Crystalline Cobamide coenzymes Containing Benzimidazole or 5,6- Dimethylbenzimidazole”. J. Biol. Chem. 1960, vol. 235, no. 2, 480-488.
4. K. Barot, S.Nikolova, et all. “Novel research strategies of benzimidazole derivatives: a review”, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2013, vol. 13,1-27.
5. Sasaki, S. Eguchi, T. Toru. “Synthesis of Adamantane derivatives. III. Synthesis of Adamantane Heterocycles’’ Bull. Chem. Soc. Japan, 1969, vol. 42, 1617-1621
6. S. Zurabishvili, T. D. Bukia,  M. O. Lomidze, M. V. Trapaidze,  E.N. Elizbarashvili, Sh. A. Samsoniya, T.V. Doroshenko, U. Kazmaier. ,,Preparationof 2-(1-adamantyl)-1H-benzimidazole and novel derivatives thereof”. Chem. Heterocycl. Compd. 2015, vo. 51,  no. 2, 139-145.
7. S. Zurabishvili, M.O. Lomidze, Sh. A. Samsoniya, A. Wesquet, U. Kazmaier. “Synthesis and reactions of some 5(6)-(1-adamantyl)benzimidazoles”. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2008, vol. 44, no. 8, 941-949.

 

Recieved: 13-04-2021 | Web published: 01-05-2021 | Views 766