ბაშუკი შაშიკაძე

სტუდენტი, საქართველოს აგრარული უნივერსიტეტი

b.shashikadze@mail.ru





ასევე იხილეთ

 

 

გაფართოებული ძებნა

 

 

"ქიმიის უწყებანი" ტომი:1, ნომერი:2, 42-44 გვ.

დიქლორაცეტატი, როგორც სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატი-ანალიზი, ვარაუდი მისი შემცვლელის შესახებ

ბაშუკი შაშიკაძე

რეზიუმე: კიბო - ეს არის ზოგადი სახელი, რომელიც მოიცავს ასზე მეტ დაავადება. იგი ჯერ-ჯერობით უკურნებელ დაავადებათა რიგს მიეკუთვნება. კიბოს განკურნების შესაძლებლობას არაერთი სამეცნიერო ცენტრი ცდილობს. დღეისათვის საინეტერესო შედეგებია მიღებული დიქლორაცეტატით მკურნალობისას.

საკვანძო სიტყვები: დიქლორაცეტატი, კიბო, აპოპტოზი, პირუვატდეჰიდროგენაზა



კიბო - ეს არის ზოგადი სახელი, რომელიც მოიცავს ასზე მეტ დაავადებას. აქედან გამომდინარე, ადამიანის ორგანიზმში შესაძლოა გვხვდებოდეს კიბოს სხვადასხვა სახეობები, თუმცა ნებისმიერ შემთხვევაში, ეს არის პათოლოგიური უჯრედების უკონტროლო გამრავლების შედეგი. კიბოს გამომწვევ მიზეზებზე არ ვისაუბრებ, თუმცა რამდენიმე სიტყვით მიმოვიხილავ, რატომ ხდება მათი სწრაფი გამრავლება ადამიანის ორგანიზმში: ეუკარიოტული უჯრედი შეიცავს ორგანელას სახელწოდებით - მიტოქონდრია. ეს ორგანელა სხვა ფუნქიებთან ერთად, პათოლოგიურ უჯრედებსაც სპობს. კიბოს უჯრედებში მიტოქონდრია არ მუშაობს, თუ შესაძლებელი იქნება, რომ მიტოქონდრია ჩაირთოს, ის გაანალიზებს, რომ არის კიბოს უჯრედის შიგთავსი და ჩართავს ე.წ. აპოპტოზის ფუნქციას. როგორც ვიცით, სუნთქვა არის სამი მეტაბოლური საფეხურის ერთობლივი ფუნქცია. ეს არის გლიკოლიზი, ლიმონმჟავას ანუ კრებსის ციკლი და ჟანგვითი ფოსფოლირება, თითოეულ პროცესს რომელიც აუცილებელია ენერგიის დასაგროვებლად აკონტროლებს თავისი ფერმენტი (სხვა სიტყვებით ბიოლოგიური კატალიზატორი). ამ ფერმენტებსაც აქვთ თავისი კოფერმენტები - ე.წ. კოენზიმები. მათ კოფაქტორებსაც უწოდებენ. გლიკოლიზს ადგილი აქვს ციტოპლაზმაში, კრებსის ციკლი და ჟანგვითი ფოლსფოლირება კი მიტოქონდრიაში ხდება. გლიკოლიზის პროცესი მოიცავს გლუკოზის გარდაქმნას პირუვატად, ანუ პიროყურძნისმჟავას იონად. ეს პროცესი ჟანგბადს არ მოითხოვს, პირუვატი შემდგომ უნდა შევიდეს მიტოქონდრიის მატრიქსში და ჩაერთოს კრებსის ციკლში. ამას აკონტროლებს სპეციალური კომპლექსი, რომელიც შედგება პირუვატ დეჰიდროგენაზასა (PDH) და პირუვატ დეჰიდროგენაზას კინაზასაგან (PDK). ისინი გარდაქმნიან პირუვატს აცეტილ-CoA-ად და ის უკვე მზადაა მიტოქონდრიაში შესასვლელად. პირუვატდეჰიდროგენაზასა და მის კოფერმენტ პირუვატდეჰიდროგანაზას კინაზას შორის კავშირი გამოიხატება სუბსტრატის ფოსფოლირირებით ენზიმის მიერ, რაც იწვევს PDH-ს ინაქტივაციას. კიდევ ერთხელ გავიმეორებ, რომ ე.წ. პირუვატდეჰიდროგენაზული კომპლექსი (PDC) არის პასუხისმგებელი გლიკოლიზისგან მიღებული პროდუქტები გადაიყვანოს ისეთ მდგომარეობაში, რომ მათ შეძლონ მიტოქონდრიის მატრიქსში შეღწევა და იქ აერობულ პირობებში გარდაქმნა, ხოლო თუ ეს კომპლექსი მწყობრიდან გამოსულია, მაშინ გლიკოლიზით დაშლილი პროდუქტები მიტოქონდრიაში აღარ შედის და ხდება მათი გარდაქმნა რძემჟავად. ამას ორი უარყოფითი მხარე აქვს: პირველი - იცვლება უჯრედის pH, მეორე - მიტოქონდრია თავის ფუნქციას აღარ ასრულებს და მწყობრიდან გამოდის.

რამდენადაც აპოპტოზის უნარი სწორედ მიტოქონდრიას უკავშირდება ამიტომ ეს პროცესი არ ხორციელდება მსგავს უჯრედებში და ხდება მათი უკონტროლო გამრავლება, ასეთ უჯრედებად შეიძლება განვიხილოთ სიმსივნური უჯრედები, მათი გამრავლებაც და აპოპტოზისადმი მდგრადობაც სწორედ PDC-ს გაუმართაობასთანაა დაკავშირებული, რაც, თავის მხრივ, მიტოქონდრიის „გამორთვას“ იწვევს. ამიტომ უჯრედი იძულებულია დაეყრდნოს მხოლოდ და მხოლოდ გლიკოლიზსს იმ შემთხვევაშიც კი, როცა მას აქვს საკმარისი რაოდენობით ჟანგბადი, აქედან გამომდინარე, შეგვიძლია დავასკვნათ რომ თუკი PDK იქნება ინაქტივირებული, მაშინ პირუვატს გზა ხსნილი ექნება მიტოქონდრიისკენ და უკვე შესაძლებელი იქნება უჯრედის ნორმალური ფუნქციონირება. უკვე დიდი ხანია, სიმსივნის წინააღდეგ ბრძოლაში მთავარ სამიზნეს წარმოადგენს PDC, თუ მოხერხდება მისი გამართვა, მაშინ გააქტიურდება მიტოქონდრია და შეეძლება აპოპტოზის ფუნცქიის ჩართვა და შესაბამისად სიმსივნური უჯრედები განადგურდება, სიმსივნის წინააღმდეგ ბრძოლის ეს ხერხი პირველად აღწერა ოტო ჰენრიხ ვარბურგმა და მას ვარბურგის ეფექტს უწოდებენ. აპოპტოზის მედიატორები, როგორებიცაა ციტოქრომ c და აპოპტოზის გამომწვევი ფაქტორი (apoptosis inducing factor), განლაგებული არიან მიტოქონდრიაში, როცა მიტოქონდრის ტრანზიტული ფორა (MTP) გაიღება, ისინი გამოთავისუფლდებიან ციტოპლაზმაში და აპოპტოზი აღარ მიმდინარეობს, თუმცა ასევე შესაძლებელია ეს მოხდეს მიტ-ოქო-ნდრიის დეპოლარიზაცით. მიტოქონდრიის მემბრანის პოტენციალი განისაზღვრება ელექტრონების ნაკადით ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვზე (ETC). პირუვატის რაოდენობის შემცირება მიტოქონდრიისკენ იწვევს ელექტრონების ნაკადის სიმცირეს ელექტრონების გადამტან ჯაჭვზე. უკანასკნელ წლებში მიაგნეს ნივთიერებას - დიქლორაცეტატს (DCA), რომელიც იწვევს გაზრდილი რაოდენობით პირუვატის შესვლას მიტოქონდრიაში, და უბრუნებს მიტოქონდრიას თავის ფუნქციებს ისე, რომ არ ეხება არასიმსივნური უჯრედების მიტოქნდრიას, ეს იწვევს სიმსივნური უჯრედების ზრდის შეფერხებას როგორც in vitro ასევე in vivo. დიქლორაცეტატი არის მოლეკულა, რომელსაც გააჩნია მცირე პოლარული ზედაპირის ფართობი (PSA) რაც შეადგენს 34,252 Å2. ეს ხსნის მის მაღალ ბიოშეთვისებადობას, რაც გამოწვეულია უჯრედის მემბრანაში შეღწევის უნარში. DCA-ს პირველ აღწერაში, 1969 წელს, ნათქვამია, რომ ეს ნაერთი შველის რძემჟავურ აციდოზისს, ცეროზს, სეფსისს, მალარიას და სხვ. DCA-ს სიმსივნურ უჯრედში შეუძლია გამოიწვიოს ვარბურგის ეფექტი, ვინაიდან ის თრგუნავს PDK-ს. უნდა აღინიშნოს, რომ PDK -ს ოთხი სხვადასხვა იზომერია ცნობილი. თითოეულ მათგანზე DCA სხვადასხვაგვარად მოქმედებს, ყველაზე მაღალი სენსიტიურობა DCA-ს მიმართ აქვს იზომერ PDK-2-ს. მრავალი ექსპ-ერიმენტი ჩატარდა, რომ გარკვეულიყო DCA-ს ოპტიმალური დოზა. ამას ამოწმებდნენ სისხლში რძემჟავას რაოდენობაზე დაკვირვებით. რძემჟავას შემცირებული რაოდენობა არის PDK-ს ინჰიბირების სავარაუდო შედეგი. მნიშვნელოვანი ფაქტია, რომ არსებობს სტაბილური დონე DCA-ს ეფექტისა და ის არაფრით არ გაიზრდება, თუკი ვეცდებით გავზარდოთ მიღებული დოზა. DCA-ს გამოყენებით პირველი სერიოზული ექსპერიმენტები ჩატარდა 2006 წელს. შედეგი წარმატებული იყო, თუმცა როგორც შემდგომმა გამოკვლევებმა აჩვენა, პაციენტებს ჩამოუყალიბდათ ნერვული პრობლემები DCA-ს შეწყვეტიდან ცხრა თვის შემდეგ, თუმცა იყვნენ ადამიანები, რომელთაც არანაირი გვერდითი მოვლენები არ ქონდათ, ზოგიერთებს კი უვითარდებოდათ მძინარობა, ხელების კანკალი და ა.შ.

არის მრავალი განსხვავებული აზრი დიქლორაცეტატის გვერდითი ეფექტების შესახებ. ზოგიერთი მეცნიერი ერთხმად ამტკიცებს, რომ მას არანაირი ნეგატიური ზეგავლენა არ აქვს ნორმალურ უჯრედებზე. ზოგიერთი მიიჩნევს, რომ მართალია, DCA-ს აქვს უნარი, განკურნოს ისეთი დაავადება, როგორიცაა სიმსივნე, ასევე მომატებული რძემჟავას რაოდენობა, თუმცა ამ დროს ის იწვევს სხვა სერიოზულ დაავადებებს. უკვე ავღნიშნე, რომ არსებობს გარკვეული ეფექტურობის ბარიერი, რომელიც შეიძლება მივაღწიოთ პრეპარატის გარკვეული დოზით, ამის შემდეგ უკვე შეუძლებელია მივიღოთ მეტი ეფექტი, რაც არ უნდა გავზარდოთ პრეპარატის მიღების დოზა, თუმცა ზოგიერთი პაციენტი, აცნობიერებს რა თავის გამოუვალ მდგომარეობას, ინსტიქტურად ფიქრობს, რომ წამლის მეტი დოზა უფრო სასარგებლო იქნება მისთვის, ამ შემთხვევაში კი ისეთი პრეპარატი, როგორიცაა DCA, იწვევს არამხოლოდ სერიოზულ გვერდით მოვლენებს, ისეთებს როგორიცა პერიფერიული ნერვული სისტემის დაზიანება და ა.შ., არამედ ის განიხილება როგორც პოტენციური კანცეროგენი. ოფიციალურად აღიარებულია, რომ მცირეხნიანმა კონტაქტმა ამ პრეპარატთან შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული დროებითი ან სამუდამო დარღვევები რაც შესაძლოა სიკვდილითაც დასრულდეს. უნდა აღინიშნოს, რომ ამერიკის შეერთებულ შტატებში ამ პრეპარატის გაყიდვა ლეგალურად არ არის დაშვებული, ამიტომ მას აწარმოებენ კერძო პირები, ამის გამო მათ მიერ დამზადებული პრეპარატის სისუფთავე საეჭვოა. ცხადია, ამ დროს გვერდითი დაავადებების რისკი უფრო იზრდება. ჩნდება შეკითხვა: რატომ არ მიდის საფუძვლიანი კვლევა და რატომ არ დასტურდება საბოლოო პასუხი კითხვაზე - ღირს თუ არა დიქლორაცეტატის გამოყენება, იწვევს თუ არა ის გვერდით ეფექტებს, რაზეა დამოკიდებული ეს და როგორ შეიძლება ვიბრძოლოთ მათ წინააღმდეგ. სამწუხაროდ ამ საკითხის ირგვლივ კვლევები ფართო მაშტაბით არ მიდის იმ მარტივი მიზეზის გამო, რომ დიქლორაცეტატის წარმოება არამომგებიანია ფარმაცევტული კომპანიებისთვის, ამიტომ არავინ იჩენს ამ პრეპარატისადმი ინტერესს, ეს იწვევს იმას რომ არ არსებობს საფუძვლიანი მითითებები, როგორ და რა დოზით უნდა მიიღოს პაციენტმა ეს პრეპარატი, რა მდგომარეობაში უნდა იყოს მისი ორგანიზმი, რომ ამ პრეპარატმა არ გამოიწვიოს სხვა პათოგენური პროცესები და ა.შ. ამიტომ მიმაჩნია, რომ უნდა დაიწყოს აქტიური კვლევები, ერთის მხრივ იმისთვის, რომ ჩამოყალიბდეს DCA-ს სრული დახასიათება; მეორე მხრივ კი ვფიქრობ, უნდა დაიწყოს DCA-ს ისეთი შემცვლელების ძიება, რომელიც ნაკლებ ტოქსიკური იქნება. პირადად მე გამაჩნია საკუთარი აზრი როგორც DCA-ს, ასევე მისი შემცვლელის შესახებ. პირველ რიგში მივიჩნევ, რომ DCA მხოლოდ მაშინ არის უარყოფითი გვერდითი ეფექტების გამომწვევი, როცა მისი მიღება ხდება მაღალი დოზით. მართალია ამ მოსაზრებას ეწინააღმდეგება ის ფაქტი, რომ ზოგიერთ საცდელ კვლევაში, როცა ხდებოდა DCA-ის ოპტიმალური დოზით გამოყენება, მაინც ხდებოდა ნერვული სისტემის დაზიანება, თუმცა ეს შეიძლება იყოს ასევე სხვა ნეიროტოქსიკური პრეპარატების მიღების შედეგი, რომელსაც პაციენტი ან DCA-ს პარალელურად, ან წარსულში იღებდა. ხოლო უპირველესი მიზეზი იმ ბუნდოვანებისა, რომელიც დიქლორაცეტატის გარშემო არსებობს, კიდევ ერთხელ გავიმეორებ, რომ არის არამიზანმიმართული კვლევა, რაც გამოწვეულია იმით, რომ ამ პრეპარატით არ ინტერესდება ფარმაცევტული კომპანიები, ასევე ურთიერთგამომრიცხავი შედეგები, რომლებიც შეიმჩნევა პაციენტებში, როდესაც ისინი იღებენ ამ პრეპარატს საკუთარი სურვილით და ხშირ შემთხვევაში საკუთარი სურვილით გათვალისწინებული დოზით. რაც შეეხება DCA-ს შემცვლელს: უკვე ვახსენე, რომ DCA მოქმედებს პირუვატდეჰიდროგენაზას კინაზაზე. ამის შემდეგ კი მიდის რიგი პროცესებისა, რაც საბოლოოდ აპოპტოზითა და პათოგენური უჯრედების კვდომით სრულდება. DCA-ს ერთ-ერთი უპირატესობა არის მისი მოლეკულის მცირე ზომა, რაც განაპირობებს მის უჯრედში შეღწევადობის უნარს. რამდენადაც ჩემთვის ცნობილია, არ არის ჩამოყალიბებული სრული წარმოდგენა იმაზე, თუ რა პრინციპით მოქმედებს ეს მოლეკულა აღნიშნულ ენზიმზე, სწორედ ამიტომ მიმაჩნია, რომ ნებისმიერ ჰიპოთეზას DCA-ს შემცვლელი ნაერთის შესახებ, აქვს არსებობის უფლება. ასეთ შემცვლელად წარმომიდგენია ორატომიანი სპირტების ერთ-ერთი წარმომადგენელი პროპანდიოლ-1,3. მას აქვს ერთი დიდი უპირატესობა DCA-სთან შედარებით: პროპანდიოლ-1,3-ის ტოქსიკურობა ბევრად ჩამოუვარდება DCA-ს ტოქსიკურობას. მიზეზი რის გამოც მივიჩნევ, რომ პროპანდიოლ-1,3-ს შესაძლოა ქონდეს მოქმედების იგივე მექანიზმი, რაც DCA-ს, არის ამ ორი მოლეკულის მსგავსი დიპოლური მომენტები.(პროპანდიოლ 1,3-2,52 D; დიქლორაცეტატი-2,67 D) მიმაჩნია, რომ დიპოლური მომენტი არის ერთ-ერთი განმსაზღვრელი იმ ფუნდამენტურ როლში, რასაც ასრულებს DCA კიბოს უჯრედების განადგურებაში, თუმცა ამავდროულად ისიც უნდა აღინიშნოს, რომ პროპანდიოლ-1,3-ს აქვს უფრო დიდი პოლარული ზედაპირის ფართობი (რაც შეადგენს 40.5 Å2) ვიდრე დიქლორაცეტატს( 34.252 Å2), ამ მხრიც DCA-ს უპირატესობა გააჩნია, რადგან უფრო ადვილად შეაღწევს უჯრედის არაპოლარულ კედელში, თუმცა ეს განსხვავება არ არის იმდენად დიდი, რომ ჩრდილი მიაყენოს პროპანდიოლ-1,3-ს, როგორც დიქლორაცეტატის პოტენციურ არატოქსიკურ შემცვლელს, ვინაიდან თუკი ნივთიერების პოლარული ზედაპირის ფართობი ნაკლებია 60 Å2 ის მთლიანად ადსორბირდება უჯრედის მიერ.

საბოლოოდ კიდევ ერთხელ დავაფიქსირებ ჩემს პოზიციას და ვიტყვი რომ მე პირადად ვემხრობი აზრს რომ დიქლორაცეტატი ნამდვილად კურნავს სიმსივნურ უჯრედებს და არ იწვევს სერიოზულ გვერდით მოვლენებს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუკი დაცული იქნება მიღების გარკვეული დოზა, მაგრამ მივიჩნევ რომ საფუძვლიანი კვლევების არარსებობის გამო ყველა წარმოდგენა დიქლორაცეტატის ირგვლივ ვარაუდის დონეზეა. ასევე კიდევ ერთხელ ავღნიშნავ რომ კარგი იქნება დიქლორაცეტატის შემცვლელის ძიება რომელსაც ექნება იგივე ეფექტი PDC-ზე, მე პირადად როგორც ავღნიშნე ვვარაუდობ რომ პროპანდიოლ1,3-ს შესაძლოა განვიხილოთ ასეთი შემცვლელის მაგალითად.

გამოყენებული ლიტერატურა

1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2567082/
2. http://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2012/08 /04/dca-and-turmeric-on-cancer.aspx
3. http://en.wikipedia.org/wiki/Pyruvate_dehydrogenase_ kinase
4. http://en.wikipedia.org/wiki/Pyruvate_dehydrogenase
5. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1_3-propanediol

 

 

გამოქვეყნებულია: 30-12-2014